Современная медицина является областью научной и практической
деятельности по исследованию нормальных и патологических процессов
в организме человека, различных заболеваний и патологических состояний,
их лечению, сохранению и укреплению здоровья людей.

Производные ксантина, пиримидина, триазина

Несмотря на то, что производные ксантина применяются уже более 100 лет, механизм их действия на почки остается неясным. Возможно, это связано с тем, что в последние годы внимание исследователей, проводящих работы на клеточном и молекулярном уровнях, было привлечено к новым, более эффективным группам диуретиков, а старые оставались в тени.

Не будем повторять приводившиеся ранее (Берхин Е. Б., 1967) многочисленные данные литературы о способности кофеина и особенно диметилксантинов повышать почечный кровоток и фильтрацию, а также об их возможном действии на канальцевые процессы. Отметим только, что данные зарубежных авторов о торможении теофиллином (эуфиллином) реабсорбции натрия были подтверждены у нас как в клинике (Мерзон А. К., 1964), так и в эксперименте (Наточин Ю. В., Соколова М. М., 1966). Вместе с тем повышение почечного кровотока и фильтрации у людей после внутривенного введения эуфиллина (Слуцкий М. Е., 1960) также нашло экспериментальное подтверждение (Кантария В. А., 1974). В связи с этим, по всей вероятности, следует считать, что диуретические свойства ксантинов связаны с влиянием на оба упомянутых процесса, лежащие в основе мочеобразования.

Однако вопрос о механизме тормозящего влияния ксантинов на реабсорбцию натрия является довольно трудным для разрешения. После того как была найдена способность ксантинов угнетать фосфодиэстеразу, разрушающую циклическую форму аденозинмонофосфата, что ведет к накоплению в клеточной мембране цАМФ, предпринимались неоднократные попытки объяснить эффект ксантинов синергизмом с АДГ, который также ведет к накоплению цАМФ, хотя и другим путем, или же потенцированием натрийуретического действия нейрогипофизарных гормонов (Наточин и др., 1965). Однако остается неясным, почему в модельных опытах эти гормоны, а также теофиллин и цАМФ усиливают транспорт натрия, а в почках млекопитающих наблюдается обратная картина. Напомним, что такое же несоответствие имеется при действии адреномиметиков на транспорт натрия.

Кроме того, некоторые авторы показали на изолированной коже лягушки, что влияние на транспорт натрия АДГ, теофиллина и цАМФ реализуется различными путями и что нет оснований сводить действие теофиллина к стабилизации цАМФ. В частности, показано, что теофиллин повышает проницаемость наружной поверхности кожи к ионам хлора. По данным лаборатории А. А. Лебедева, ксантиновые диуретики не угнетают, а скорее повышают активный транспорт натрия и увеличивают натриевую проницаемость клеточных мембран в направлении активного транспорта. Несмотря на это реабсорбция натрия снижается благодаря усилению почечной перфузии. Последнее может быть связано с влиянием ксантинов на дофаминергические структуры почек. На фоне резерпина, снижающего содержание дофамина в тканях, а также галоперидола, блокирующего дофаминовые рецепторы, эуфиллин не проявляет эффекта (Лебедев А. А., Кантария В. А., 1976; Кантария В. А, 1977).

Были сделаны попытки синтезировать, помимо эуфиллина, обладающего некоторыми отрицательными свойствами, другие растворимые препараты теофиллина. Все они оказались менее токсичными по сравнению с эуфиллином и обладали менее заметным раздражающим действием. Однако по диуретическим свойствам они не превосходят эуфиллин. Кроме того, в эксперименте на мышах и крысах изучена группа оксипроизводных пурина, из которых оксиаденин и особенно темурин (тетраметилмочевая кислота) оказали более сильное диуретическое действие по сравнению с теофиллином, причем второй препарат менее токсичен. Практического применения указанные соединения пока не получили.

Гораздо большие успехи были достигнуты при синтезе производных пиримидина, т. е. одного из двух колец, составляющих пуриновое ядро. На основе окислений пиримидина урацила были созданы аминометрадин и аминоизометрадин (роликтон), химическое строение которых приводится далее. Эти препараты действуют за счет угнетения реабсорбции натрия и хлора при неизменной фильтрации, что является, по-видимому, следствием прямого действия на почку. В нашей стране был синтезирован аллацил, аналогичный аминометрадину. Более подробные данные о применении этих, препаратов приводились нами ранее (Берхин Е. Б., 1967).

В качестве диуретиков испытывались также производные триазина, который отличается от пиримидина присутствием в кольце третьего атома азота. Одним из наиболее активных соединений этой группы является хлоразанил. Интересно, что хлоразанил оказывает необычно сильное действие на крыс, у которых эффект небольшой дозы может продолжаться до 2 суток, и менее выражено у собак. У людей препарат проявляет умеренную активность, более высокую, однако, по сравнению с производными пиримидина. Усиление диуреза происходит за счет угнетения реабсорбции, причем выделение воды нарастает в большей степени, чем натрийурез, а калийурез не увеличивается. Высказывалось предположение, что торможение хлорязанилом дистальной реабсорбции воды связано с угнетением действия АДГ. Нам представляется, что своеобразное действие этой группы диуретиков заслуживает более внимательного изучения.